靶向药仍然是晚期肾癌最重要的治疗手段 , 而且取得了非常不错的效果 。 但是很多朋友对肾癌的靶向药治疗原理 , 是否必须做基因检测以及相关的副作用等还不是很了解 , 本篇文章就简单介绍一下这些问题 。
目前国内比较常用的肾癌靶向药主要有:索拉非尼、舒尼替尼、琣唑帕尼、卡博替尼、阿昔替尼和依维莫司 。 从药名也不难看出他们主要是两大类药 , 后面会分别介绍 。
VHL基因与肾癌的关系密切
70%~90%的散发性肾癌患者中存在VHL基因的突变或者失活 , 所以肾癌的发生发展与VHL基因密切相关 。
肾癌的靶向治疗还要牵扯到VHL基因的突变或者失活 。 VHL基因被认为是一种抑癌基因 , 位于染色体3的短臂 , 编码vonHippel-Lindau蛋白 。 VHL基因功能非常复杂 , 如果发生突变或者沉默 , 会引起各种疾病 , 其中就包括我们今天要说的肾癌 , 特别是最常见的肾透明细胞癌 。 为了便于表述 , 如果没有特殊提及 , 后文的肾癌主要是指肾透明细胞癌这种类型 。
【肾癌靶向治疗需不需要做基因检测?浅谈肾癌靶向药的治疗原理】VHL基因的表达产物pVHL(VHL蛋白) , 在细胞内可以与其他相关蛋白形成一个复合体蛋白 , 这个复合体蛋白可以将缺氧诱导因子(HIF)进行泛素化标记 , 从而将HIF降解 。 一旦VHL突变或者失活 , 就会导致缺氧诱导因子HIF在细胞内聚集 。 HIF的聚集则导致其下游的血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-α)以及促红细胞生成素(EPO)等过度表达 , 而这些因子与肿瘤的生长密切相关 。 目前所知HIF一共可以调控下游200多个基因的表达 , 大部分功能尚不明确 。
因此对VHL基因功能的研究 , 也为晚期转移性肾癌的靶向药物治疗明确了方向 。
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VHL与HIF的作用功能
肾癌靶向药靶向的是什么?
前文已经提及 , VHL基因失活导致HIF的积累 , 从而导致血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF-α)等增加 , 而这些因子与肾癌生长直接相关 。 因此现在很多靶向药的设计就是直接抑制VEGF、PDGF或其受体的活性 , 这样就可以让VEGF等因子不能与受体结合 , 从而让癌细胞的生长受阻 , 达到治疗癌症的目的 。
从下图可以看出 , 目前国内上市的一线靶向药索拉非尼、舒尼替尼、琣唑帕尼(也称帕唑帕尼)、卡博替尼都是通过抑制VEGFR(VEGF受体)和PDGFR(PDGF受体)达到治疗效果的 , 包括一些二线治疗药物如阿昔替尼也是抑制VEGFR的 。 二线治疗药物依维莫司也是通过抑制mTOR , 减少HIF积累 , 从而减少VEGF和PDGF的表达 , 达到抑制肾癌的目的 。
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肾癌靶向药的靶点
很多朋友可能在药品说明书或者其他地方看到如 , “索拉非尼是酪胺酸激酶受体” , 这样的表述 。 这里解释一下 , 血小板衍生生长因子受体(PDGFR)属于酪胺酸激酶受体的一种 , 位于细胞膜表面 。 而VEGF受体也属于酪氨酸激酶受体 。 目前已知的酪氨酸激酶受体有几十种 , 它们的主要功能就是将细胞外的信号传递到细胞内 , 从而调控细胞内的生命活动 。
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VEGF受体也属于酪氨酸激酶受体
肾癌吃靶向药到底需不需要做基因检测?
我经常被患者问到这个问题 , 其实认真看完前面的内容 , 这里已经有答案了 。 对于首次服用靶向药的肾癌患者是不需要做基因检测的 。
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