联合治疗|“修复”人体葡萄糖传感器：播种糖尿病治疗的新希望！( 二 )

“赋能”葡萄糖激酶（GK）：
播种恢复血糖稳态的希望
葡萄糖激酶激活剂（GKA）可与活性构象葡萄糖激酶（GK）结合，血糖依赖性地调节葡萄糖激酶（GK）返回到非活性构象，提高对葡萄糖的敏感性7。葡萄糖激酶（GK）“赋能”后，就有了恢复血糖稳态的希望。
南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授介绍说，全球目前有5个葡萄糖激酶激活剂（GKA）在研发过程中，其中华领医药多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是目前唯一已进入且完成Ⅲ期临床研究的葡萄糖激酶激活剂（GKA）。值得一提的是，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是全球首创的葡萄糖激酶双重激活剂，化学结构独特，提高激酶催化效率，保持激酶葡萄糖浓度依赖，且能同时作用于胰岛和肝脏，修复T2DM患者受损的葡萄糖传感器功能。同时，它的药代动力学参数优异，在5-200mg剂量区间，显示明确的剂量和血中暴露量线性关系，吸收代谢分布排泄性质支持与广泛的口服降糖药物联合使用，并没有种族差异8。
通过修复葡萄糖激酶（GK）活性，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）有提高对葡萄糖的敏感性，改善胰岛素早相分泌和肝脏葡萄糖的储备功能，重塑血糖稳态的潜力。基础研究显示，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）可提升糖尿病大鼠胰岛素分泌细胞数量至正常大鼠的75%，提升其肝脏葡萄糖激酶（GK）表达，恢复至正常表达量的80%9。在Ⅰ期临床研究中，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）治疗7天后，胰岛对血糖的敏感性即明显改善，C肽分泌时相前移，胰岛素早相分泌得以改善10,11。
Ⅱ期探索性研究显示，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）治疗12周，各剂量组血糖均持续下降，其中75mg BID组糖化血红蛋白（HbA1c）相比基线降幅达1.12%，显著优于安慰剂（图2），餐后2小时血糖也较基线显著降低达4.9mmol/L，同时，处置指数（DI）和HOMA-IR评分显著改善，即使治疗结束后1周，患者的DI和HOMA-IR评分仍然显著改善，提示停药后疗效的持续性12。而且，治疗期间没有发生药物相关的严重不良事件（SAE）或严重的低血糖事件12，提示多扎格列艾汀（Dorzagliatin）具有良好的耐受性和安全性。

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图2：与安慰剂相比，Dorzagliatin 75mg BID治疗后HbA1c降幅显著更优进入Ⅲ期临床研究（播种研究，SEED）的多扎格列艾汀（Dorzagliatin），表现依然优秀。多中心、随机、双盲安慰剂对照的SEED研究是全球首个GKA，纳入463例未使用糖尿病治疗药物的初治2型糖尿病（T2DM）患者，以2:1随机分配至多扎格列艾汀（Dorzagliatin）组或安慰剂组治疗13。研究显示：
与安慰剂相比，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）75mg BID单药治疗24周后HbA1c相对基线降幅度显著更优（-1.07%vs -0.5%, p，HbA1c的血糖稳态达标率显著更高（45% vs 21.5%, p；
更显著改善β细胞功能（HOMA2-β）（图4）；
至治疗52周时，HbA1c较基线下降1.11%（p，疗效持续显著稳定13，（图5）13，提示多扎格列艾汀（Dorzagliatin）单药长期治疗降糖效果仍持续稳定。

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图3：与安慰剂相比，Dorzagliatin 75mg BID单药治疗HbA1c降幅显著更优，血糖稳态达标率显著更高

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图4：与安慰剂相比，Dorzagliatin 75mg BID单药治疗显著改善β细胞功能

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图5：多扎格列艾汀(Dorzagliatin)单药长期52周治疗降糖效果仍持续稳定在特殊人群的用药方面，朱大龙教授介绍了在肾功能损伤患者中的药物代谢动力学研究。该研究发现，Dorzagliatin可以用于患有慢性肾脏病各个阶段的T2DM患者且无需调整剂量。