谵妄|术中输注右美托咪定预防择期非心脏大手术老年患者术后谵妄和认知功能障碍：一项随机临床研究

行大手术的老年患者术后谵妄的发生率10%-60%。术后谵妄延长住院时间、增加医疗花费及1年死亡率。有研究显示危重病房使用右美托咪定镇静能降低谵妄的发生率。但是，术中使用右美托咪定能否降低谵妄发生率尚未被研究。本研究假设术中输注右美托咪定能降低术后谵妄的发生并将研究结果发表在2017年6月的JAMA Surg.杂志。

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研究方法：采用多中心、双盲、随机、安慰剂（生理盐水）对照法。将2008年2月-2014年5月10个医疗中心年龄大于68y行择期非心脏大手术的404名患者分为干预组和安慰剂组，两组患者术中及在复苏室2h分别输注右美托咪定(0.5μg/kg/h) 和生理盐水。整个麻醉过程避免使用苯二氮卓类药物及NO，麻醉维持使用丙泊酚或者（和）七氟烷。研究配对流程图如下。

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主要结局：每日工作时间利用瞻望测验评估患者术后谵妄的发生。次要结局：利用认知测验评估患者术后3个月和6个月认知表现。
研究结果：

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表1示390名患者完成了院内谵妄评估（中位数（四分位间距）年龄74.0[71.0-78.0]岁；51.3%[200of390]女性）。两组患者的基本特征无显著差异。46例（11.8%）发生术后瞻望，右美托咪定组和安慰剂组无显著差异（12.2%[23of189]vs11.4%[23of201],P= .77）。并且术后瞻望的不同的亚型及严重程度在两组间无差异。

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表2，利用多变量Logistic回归模型分析发现术后瞻望的发生与患者的教育水平、术前轻度认知功能障碍，手术种类及手术时间呈统计学显著相关。未完成高中教育、术前轻度认知障碍、手术时间超过4个小时及PACU发生瞻望的患者术后瞻望风险增加。与普外科手术相比，骨科、脊柱外科及泌尿外科手术发生术后谵妄的风险增加。此外还使用广义线性混合模型将研究地点作为随机效应进行了敏感性分析，结果没有改变（优势比，1.08；95% CI，0.59-2.01；P = .80）。

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次要结局：在矫正年龄和教育水平后，两组患者在术后3个月和6个月认知表现无差异，认知表现均较前有所改善。如上图。

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安全性：右美托咪定组和安慰剂组不良事件的发生率相似（表 3），但右美托咪定组出现更多的术中心动过缓，α2-肾上腺素能激动剂的预期结果（表 4）。接受右美托咪定治疗的患者感染更为常见，但仅观察到 14 例。结论及意义：该研究没有观察到前人研究显示的外科重症监护病房使用右美托咪定能预防术后谵妄的发生，这一点凸显了右美托咪定预防术后谵妄发生的使用时机的重要性。
点评
【 谵妄|术中输注右美托咪定预防择期非心脏大手术老年患者术后谵妄和认知功能障碍：一项随机临床研究】该研究设计的局限性包括未收集谵妄发作的次数、持续时间、谵妄的潜在结局。但是该研究选择排除 ASA IV 级或计划入住 ICU患者这使得入选患者具有同质性。认知测验以较短的间隔（月）进行，最大限度地提高评估效果。另外一个优点是使用 z 分数作为连续变量，这避免了地板或天花板效应。该研究显示术中使用右美托咪定不能预防非心脏大手术老年患者术后瞻望的发生，术后瞻望的发生与患者的教育水平，轻度认知障碍、手术类型及手术时间呈统计学显著相关。术后POCD的发生与右美托咪定的使用、教育水平及术前轻度认知障碍不相关。相反，两组患者认知功能在3个月及6个月均有改善。右美托咪定是高选择性α2肾上腺素能受体激动药，通过作用于中枢神经系统和外周神经系统的α2受体产生相应的药理作用。非房室分析显示右美托咪定分布半衰期（t1/2α）为5-10min，稳态分布容积（Vss）约118L；消除半衰期（t1/2β）为2-3h，清除率约39L/h。静脉输注合适的负荷剂量，右美托咪定的起效时间为10-15min；如果没有给予负荷剂量，其起效时间和达峰时间均会延长。右美托咪定静脉输注0.1-2.5μg/kg/h呈现线性动力学特性，持续输注半衰期（t1/2CS）随输注时间增加显著延长，若持续输注10min，t1/2CS为4min，若持续输注8h，t1/2CS为250min。该研究术中未给右美托咪定负荷剂量，以0.5μg/kg/h泵注直到麻醉后复苏2h。因此，该研究强调了右美托咪定的生理作用与其使用剂量、时机及持续时间密切相关。