al|《柳叶刀》子刊：喝酒易得肝癌？看你有没有这个突变！首个酒精相关肝癌患者的GWAS，发现了一对重要癌相关基因丨临床大发现柳叶刀|研究|患者|酒精|et|and

大家有没有过类似的迷思：身边有的朋友，疯狂熬夜肝论文，炸鸡奶茶快乐水不停歇，一天只睡5个小时依旧生龙活虎，而自己，但凡晚睡一个小时，第二天就会大脑空白，心率过快，双眼无神，不停脱发……
虽然必须承认，生活习惯不好是真的，但是怎么就有人那么“扛造”？就比如喝酒对肝不好，这是一个常识，但事实上，有相当一部分长期酗酒的人没有发展成肝癌。
近期在《柳叶刀·肿瘤学》发表的一篇文章中，来自法国和比利时的科学家进行了一项全基因组关联研究（GWAS），探究了与饮酒相关肝细胞癌（HCC）有关的致病基因在群体遗传过程中扮演的角色。他们发现了一对可能与饮酒相关HCC的基因WNT3A-WNT9A ，该基因在Wnt-β-连环蛋白通路中可能扮演了一个与肝癌发展相关的早期角色。这也是首次在该类患者中进行的GWAS[1] 。

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在全球HCC患者中，饮酒相关肝病导致的病例数占到了将近1/3 [2] 。一些临床研究发现，与饮酒相关且可能导致HCC的危险因素包括高龄、男性、肝纤维化等，但一些长期饮酒并占据以上危险因素的人并没有进展成为HCC [2-4] ，说明除了环境因素，个体的基因差异也起着决定性的作用。
本研究针对这些已发现的常见的单核酸碱基突变，进行了一次GWAS研究，以帮助我们更好地理解这些基因在与酒精相关的HCC及肝癌化致病过程中的影响。
研究对象是不具备亲属关系的患有酒精相关肝病的欧洲病人，共分为3个阶段：发现队列、验证队列以及荟萃分析。
与HCC风险降低有关的HSD17B13这个基因也在发现队列中得到了验证，但未达到GWAS级别的显著性差异。值得注意的是，在发现队列中，研究人员确定了第三个与HCC风险增加有关的基因：WNT3A-WNT9A 。他们在验证队列中也被确认了，这三个基因的确与HCC风险增加有关。

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研究人员还在荟萃分析中研究了携带基因突变的个数和饮酒相关HCC发生风险的关系。根据分析结果，突变携带数量与酒精相关HCC的发生率存在累加效应，即携带的突变越多，酒精相关HCC的发生风险越大。即便调整了年龄、性别与肝纤维化阶段这些混杂因素后，结果仍然如此。

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不同数量的风险等位基因携带者患HCC风险
总的来说，以上三个阶段的分析首先确认了四个基因突变（三增一减）与酒精相关HCC风险有关，但其中与风险降低的突变的影响不够显著。另外，携带的突变越多，发生HCC的风险越高，且与年龄、性别等因素无关。
同时，他们还研究了这个基因在酒精相关HCC患者与非酒精相关HCC患者中的表达水平差异。在此之前，我们先简单了解一种在酒精相关HCC患者中常见的基因突变——CTNNB1基因突变，它与Wnt-β-连环蛋白通路的激活和肿瘤环境低免疫浸润相关，而以上两种情况都与HCC的发生有关 [8,9] 。

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参考文献：
1. Eric Trépo, et al. Common genetic variation in alcohol-related hepatocellular carcinoma: a case-control genome-wide association study, The Lancet Oncology, 2021,