代谢|《细胞·代谢》：糖尿病研究获重大进展！胰岛素诞生百年之后，科学家首次发现第二条降糖通路，将有助于糖尿病新疗法丨科学大发现细胞|通路|脂肪|胰岛素|研究

一提到糖尿病，脑海里立刻弹出“胰岛素”三个字。
1921年，科学家弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与约翰·麦克劳德（John Macleod）合作，首次成功提取出胰岛素。
1922年，胰岛素投入临床，改变了众多糖尿病人的命运，从此“胰岛素”和“糖尿病”两个词形影不离。
直至今日，胰岛素仍是100年以来已发现的唯一一种体内抑制脂肪分解、降血糖的激素。胰岛素通过激活磷酸二酯酶3B（PDE3B），能够抑制脂肪分解来限制肝脏葡萄糖（HGP）的产生，进而降低血糖水平[1] 。

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然而，人体内的一个bug——胰岛素抵抗，令医生和科学家们感到头疼不已。对于有胰岛素抵抗的人来说，比如2型糖尿病患者，胰岛素无法有效抑制脂肪分解。而脂肪分解一旦失控，就会导致游离脂肪酸（FFAs）在肝脏、肌肉、胰岛等代谢组织中异常积累，引起或加重高血糖的症状[2] 。
2022年初，也就是前几日，一篇发表在《细胞·代谢》上的文章打破了糖尿病治疗领域中，胰岛素“独孤求败”的局面。
来自索尔克研究所的Ronald M. Evans和他的同事们，在脂肪组织中发现了另一种快速降低血糖的激素——成纤维细胞生长因子1（FGF1）。与胰岛素一样， FGF1 通过抑制脂肪分解来降低血糖水平。然而重点是， FGF1是通过激活磷酸二酯酶 4（PDE4）调控脂肪分解的，是一条与胰岛素相互独立的新机制[3] 。
这意味着，对于糖尿病人以及具有胰岛素抵抗的人来说， FGF1/PDE4通路或许能够提供新的治疗策略。

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论文首页截图
其实早在2014年，一篇发表在《自然》期刊上的论文就提出， FGF1可以作为一种有效的胰岛素增敏剂，缓解胰岛素抵抗的症状。 Ronald M. Evans等人通过外周血注射FGF1 ，成功使得糖尿病小鼠的血糖水平短时间内正常化，且无低血糖风险[4] 。
后来，又有Michael Schwartz等人给糖尿病小鼠脑室内注射FGF1 ，小鼠病情得到长期缓解，并将研究成果于2016年发表在《自然·医学》期刊上[5] 。
如此看来， FGF1或已成为对抗糖尿病的新武器[6] 。

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脑室内注射 vs 外周注射FGF1的特点对比[6]
那么科学家们还有什么不满足的呢？虽然知道FGF1是以依赖于FGF受体1（FGFR1）的方式有效降糖，但其具体机制仍然还有很多未解之处。
而就在这次挖掘FGF1降糖机制的过程中，Evans和他的同事们竟真挖出了宝藏！
首先，研究者们再次证实， FGF1有降低血糖的作用，且依赖于脂肪组织中FGFR1的表达[4] 。
他们构建了在成熟脂肪细胞中特异性缺失FGFR1的小鼠模型（adR1KO），并分别给adR1KO小鼠以及野生型小鼠注射FGF1 。结果发现，野生型小鼠的血糖水平降低，但adR1KO小鼠的血糖水平并无改善。
随后，一系列研究结果表明，FGF1降血糖的套路与胰岛素如出一辙——先是抑制脂肪分解，从而降低血清中游离脂肪酸的浓度，来限制HGP的生成，最后起到降低血糖水平的效果。

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A：FGF1降血糖依赖于其受体FGFR1；B：抑制脂肪分解；C：降低血清中FFA浓度；D：限制HGP的产生
那么问题来了。虽然两种激素降血糖的效果，可以说是CTRL C+CTRL V ，但从分子水平上来看， FGF1果真是与胰岛素共用同一条机制么？