一代代药王陨落，但EGFR靶点的黄金时代刚开始 _健康小知识

在非小细胞肺癌领域的争夺战中， EGFR靶点一直是兵家必争之地。
全球约35%非小细胞肺癌患者由EGFR突变引起， EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的问世，为非小细胞肺癌患者带来了无限希望，也为药企带来了巨大效益。
然而， EGFR-TKI也有自己的弱点——耐药性。从首款EGFR-TKI问世至今20余年，其与耐药性之间的斗争一直未曾停止过。
为了应对耐药性问题， EGFR-TKI从一代升级到二代再到三代，我们也随之见证了一代代药王的陨落。但EGFR也不是吃素的， EGFR基因不断突变，耐药性问题持续存在。
如今， EGFR-TKI已经进入第四代争夺战，但这或许仍不是终点，因为耐药性问题几乎是所有小分子药物的症结。
药物升级研发过程中，药效提升与耐药性始终并存，提升药效并降低耐药性是下一代新药突围的关键。目前，在攻克EGFR靶点的路上， PROTAC、双抗、ADC等新兴技术都已经出发。
那么，在众多的新技术中，谁能攻下EGFR这座碉堡？
/01/跨不过去的耐药性门槛
EGFR蛋白是体内细胞表面的一种蛋白质，由EGFR基因表达产生，也被称为“表皮生长因子受体” 。
研究显示，在不少肿瘤中都出现了EGFR的过度表达、异常扩增、突变。尤其在非小细胞肺癌中，更是经常检查到过度表达和异常激活的EGFR 。因此， EGFR成为了非小细胞肺癌治疗的关键靶点。

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早在2002年，针对该靶点研发的EGFR-TKI就已经问世，提高了非小细胞癌患者的无进展生存期，为患者带来了福音。但EGFR-TKI也存在着一个不能忽视的问题：患者在接受EGFRTKI治疗10至14个月后，基本会出现耐药性。
EGFR-TKI耐药性出现的机制可分为三种：靶基因突变、旁路信号通路激活和组织学转化。
其中，最常见的是T790M基因突变，约占所有亚型的50% 。 T790M突变会导致药物不能与特定靶点结合，从而丧失治疗效果。
为了解决这个问题，研发人员对第一代EGFR-TKI进行了针对性迭代，也就是第二代EGFR-TKI ，但由于副作用较严重，应用并不广泛。
解决耐药性未尽的事业交到了第三代EGFR-TKI手中，其能够与位于ATP结合位点结合形成C797 ，有效阻断T790M突变的活性。
在临床试验中，以奥希替尼、阿美替尼为代表的第三代EGFR-TKI ，对T790M突变具有很强的亲和力。对于患者而言，即便经历第一/二代EGFRTKI治疗失败后，三代EGFR-TKI仍然有效，后者基本统治EGFR基因突变治疗领域。
从这个角度来说， EGFR-TKI是一代更比一代强。但是，第三代EGFR-TKI也没能逃过耐药性的宿命。
临床显示，平均20个月左右第三代EGFR-TKI就会出现耐药性，主要原因是C797S突变。 C797S突变同样使得药物难以与靶点相结合，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。

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为了克服耐药性问题，正大天晴、贝达药业、再鼎医药、迪哲医药等药企的第四代EGFR-TKI已经在研发路上。这类EGFR-TKI不与ATP结合位点作用，而是通过与变构位点结合，以克服T790M和C797S突变带来的耐药性问题。
那么，第四代EGFR-TKI能KO耐药性问题吗？
目前看起来很难， EGFR-TKI的迭代速度，总是滞后于耐药性的产生速度。换句话说，想要依靠打补丁式的药物更新迭代，并不能成为EGFR耐药性问题的终极解决办法。
归根结底，耐药性注定是小分子药物难以突破的症结。要想带来更好的治疗选择，思路可能需要进一步打开，依靠一些新兴技术的手段。