一代代药王陨落，但EGFR靶点的黄金时代刚开始( 二 ) _健康小知识

/02/越聚越多的潜力选手
新兴的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术，就为EGFR耐药问题提供了一种可能的解决办法。
与传统小分子药物不同， PROTAC药物不需要与致病靶点紧密、长时间结合，就能将致病靶点降解。致病靶点都消失了，耐药性的问题自然迎刃而解。
国内方面，在EGFRPROTAC上布局的药企并不多。 1月4日，海思科HSK40118申报临床，成为国内首家申报EGFRPROTAC临床的国内药企。此外，去年4月，百济神州曾公布了EGFRPROTAC专利。
海外方面， C4Therapeutics在EGFRPROTAC布局较为靠前，其CFT8919已经申报临床。临床前数据显示， CFT8919能够针对多种EGFR突变类型显示疗效，包括L858R、T790M、C797S以及罕见EGFR突变等。具体来说， CFT8919给药后有高达85%的突变体EGFR在肿瘤中被降解。
不过，目前EGFRPROTAC药物仍然处于早期临床阶段，最终其能否成功，真正成为EGFR耐药问题克星，还要交给时间去证明。
PROTAC之外，其他新兴技术虽然无法彻底解决耐药性问题，但也能为EGFR-TKI耐药患者提供多重选择。
比如说双抗。 EGFR耐药性的产生机制，除了上文所述的基因突变，还有MET、HER2、FGFR等旁路信号通路激活分布关系。理论上，如果能够同时抑制多条信号通路，或许也能解决耐药性问题。
这就到了双抗发挥作用的时候，强生是EGFR双抗领域的先行者。 2021年5月21日， FDA批准强生EGFR/cMET双抗Amivantamab上市，用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌。
在名为CHRYSALIS-2的临床试验中， Amivantamab联合拉泽替尼加卡铂和培美曲塞对于所有患者的客观缓解为50% 。值得注意的是，参加这项研究的患者中70%都是三代EGFR-TKI奥希替尼耐药患者。
这意味着，对于既往耐药的患者，即便多种治疗方案失败，双抗联合疗法也能发挥抗癌效果，想象空间极大。
基于此，不少国内玩家也积极布局EGFR双抗。目前岸迈生物、贝达药业、嘉和生物的EGFR/c-MET双抗，已经启动临床。
此外， ADC技术也颇有潜力。 ADC可以将高度特异性的EGFR单抗与细胞毒性药物结合，精准靶向肿瘤细胞，从而实现对EGFR-TKI耐药癌细胞的精准攻击。
国内，已有乐普生物、恒瑞医药、荣昌生物等药企布局EGFRADC 。
未来，在多种技术路径的共同作用下，曾经难以跨越的耐药性问题或许也将变得有法可解。
/03/谁能占领至高点？
一直以来，肿瘤药物市场有着得肺癌者得天下的说法。此言不虚，肺癌是全球发病率最高的癌种之一，患者规模群体庞大。据国际癌症研究中心预计， 2021年全球新增肺癌患者227万人，中国新增患者95万。
而在争夺肺癌市场的战役中，必定少不了EGFR这一关键靶点的争夺。针对这一细分突变的患者数量也不在少数。
具体来说，肺癌中非小细胞肺癌占到了85% ，其中又有35%是由EGFR突变引起。在国内， EGFR突变引起的非小细胞肺癌比例会更高，约为50% 。
与之相对应的是EGFR-TKI领域广袤的想象空间。根据弗若斯特沙利文的数据，中国2020年EGFR-TKI市场规模达108亿元，到2025年这一数字将增长至368亿元。
事实上， EGFR-TKI的造富能力一直是有目共睹。
过去，最为人称道的案例便是贝达药业。在国内药企还醉心于仿制药研发式，贝达药业通过对第一代EGFR-TKI吉非替尼结构进行改造，研发出埃克替尼。
2011年，首个国产第一代EGFR-TKI埃克替尼成功上市，在随后的十年里埃克替尼为贝达药业带来了百亿营收。