大脑告诉你，要快乐神经元|科学家

神经元中VMAT2的作用机制。中国科学院物理研究所供图
快乐可以是抽象而诗意的，是一首优美的旋律，是一朵绚烂的繁花，是一种生命的赞美。快乐也可以是具体而理性的，是多巴胺、血清素、内啡肽等神经递质，在大脑中上百亿个神经元之间传递。当心，如果神经递质5-羟色胺的分布不怎么均匀，那快乐或许就会飞快地溜走。
这就是大脑与情绪之间的关系。很多人初次明白这一点时或许会很意外——难以想象，人类的情感竟然如此功能化，如此“可控” ，产生和消失都能像解释一台电脑如何运行一般被解读，被总结出规律。
前不久，中国科学院物理研究所、北京凝聚态物理国家研究中心姜道华团队和中国科学院生物物理研究所赵岩团队合作，通过冷冻电镜单颗粒技术，重构了囊泡单胺转运蛋白VMAT2处于不同构象的高分辨率结构，详细解释了VMAT2到底是怎么把单胺神经递质转运到囊泡里的。该研究成果以“人源VMAT2的转运及抑制机制”为题，发表在国际学术期刊《自然》上。
VMAT2是大脑中最重要的囊泡单胺转运蛋白，负责将5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和组胺等神经递质转运到囊泡中储存，以便受到外界刺激后释放单胺神经递质。
当人们暴躁到听不得一点声音，或是整整一宿都情绪低落，再或者，对一张脸突然产生了好感，大脑中都发生了什么？随着神经递质的神秘面纱被逐渐揭开，我们总算可以弄明白，大脑是怎样告诉你要快乐的了。
实际上，科学家们始终在试图解读情绪。 1921年，德国药理学家奥托·洛伊维设计出了双蛙心灌流实验，首次证明了神经递质的存在。他刺激了第一只青蛙，使其迷走神经兴奋，随即观察到蛙心受到了抑制，洛伊维将一号蛙心的灌注液注入二号蛙心，接着他注意到，二号蛙心也表现出了抑制！
洛伊维后来发现，受了刺激的迷走神经释放出的并非电信号，而是某种化学物质。他将这种物质分离出来，这就是乙酰胆碱。这种物质在1929年被亨利·戴尔确认为动物机体内的正常组成部分。洛伊维和戴尔一起在1936年获得了诺贝尔生理或医学奖。
尽管是人类历史上第一个被发现的神经递质，乙酰胆碱在大众中倒不怎么出名，远远比不上它的“网红兄弟”多巴胺、肾上腺素。其中的多巴胺是瑞典科学家阿尔维德·卡尔森发现的，他证实，多巴胺分泌不足甚至会引发帕金森病，他因此与另外两位解释突触传递的科学家一同获得了2000年诺贝尔生理或医学奖。
美国哥伦比亚大学分子生物学教授汤姆·马尼亚提斯想弄明白的，则是神经元们如何彼此识别，且不会在传递神经递质时乱成一团。他发现一种名叫原钙黏蛋白的基因簇，是抑郁症、躁郁症、精神分裂症、自闭症等精神疾病的关键。
如今，姜道华团队和赵岩团队的研究，推动了VMAT2转运单胺的研究。为理解VMAT2的“底物识别、药物抑制、质子耦合转运过程”等分子机制提供了重要的结构基础，也为开发更好的药物分子提供了模板信息。
这次研究使用的解析方法不仅仅适用于VMAT2 ，还能用在其他小型膜蛋白上。这对于膜转运蛋白和其他小蛋白的电镜结构解析工作有推动作用。
【大脑告诉你，要快乐】科研的脚步不会停下，对VMAT2的“秘密” ，研究团队还打算继续深挖下去。比如， VMAT2可识别多种内源及外源底物，它们的转运机制是否共通？转运过程中，质子又是如何参与并驱动蛋白构象转换的？