《自然》：打造转移的“发动机”，癌细胞竟是这样做的！

2022-08-15 健康知识养生常识

*仅供医学专业人士阅读参考
肿瘤转移是癌症死亡重要原因。
肿瘤转移是一个多步骤的过程，其中充满了饥饿、缺氧等不利肿瘤生存的艰苦，为了在此过程中存活下来，肿瘤细胞需要有足够的代谢可调性。
线粒体是细胞能量代谢的核心细胞器，它能够使细胞更好地适应周围的环境，因此它们也是肿瘤细胞转移的核心调控者[1] 。然而，肿瘤细胞如何快速调节线粒体的代谢模式以帮助其转移，目前我们并不是十分清楚。
在线粒体有氧呼吸链上的蛋白质复合物中，至少有13种是由线粒体DNA编码，并在线粒体内合成的，这些复合物的翻译效率会明显地影响到线粒体的功能状态。现有的研究表明，与细胞质基质中的蛋白质翻译体系不同，线粒体仅使用一种tRNA——tRNAMetCAU——来识别AUG和AUA两种密码子，为了做到这一点， tRNAMet需要在第34位胞嘧啶上进行5-甲酰基胞嘧啶（f5C34）修饰。
tRNAMet上f5C34修饰的形成通常需要两步，首先由NSUN3催化形成m5C ，随后由ALKBH1将m5C转变为f5C[2,3] 。在人类中NSUN3功能缺失与线粒体呼吸链缺陷相关，但是不清楚线粒体中tRNA的f5C修饰是否会通过影响线粒体的功能，进而影响肿瘤细胞的转移能力。
近期，由德国癌症研究中心MichaelaFrye教授领衔的研究团队，在著名学术杂志《自然》上发表重要研究成果[4] ，他们发现在人类肿瘤细胞线粒体的tRNAMet上，由NSUN3与ALKBH1介导的m5C34和f5C34修饰，对肿瘤的转移至关重要， NSUN3缺陷虽然不会影响原发瘤的生长，但是会使肿瘤失去转移能力。
从机制上讲，线粒体中tRNAMet的m5C34和f5C34修饰，对于线粒体中蛋白质合成至关重要，缺少m5C34和f5C34修饰，导致线粒体内呼吸链复合物合成效率显著降低，进而导致肿瘤细胞代谢可塑性降低，有氧呼吸能力减弱，无法为转移中的肿瘤细胞提供足够的能量。
更重要的是，这项研究表明，抑制线粒体内mRNA的翻译能够有效抑制肿瘤转移，这为后续开发新的肿瘤治疗方法提供了参考。

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论文首页截图
为了研究线粒体中tRNA上的f5C修饰对肿瘤细胞的影响，研究团队首先进行了fCAB测序（化学辅助亚硫酸氢盐测序）以及RNA-seq ，检测线粒体中tRNA的m5C以及f5C修饰丰度以及分布情况。
【《自然》：打造转移的“发动机”，癌细胞竟是这样做的！】通过分析测序结果他们发现，线粒体中tRNAMet是正常细胞或癌细胞线粒体中唯一一种携带f5C修饰的tRNA 。在tRNAMet中最普遍的修饰是m5C（约50%的C被修饰），其次是f5C（约35%），未被修饰的C仅占10%左右。
而使用针对NSUN3的shRNA敲低细胞中NSUN3后， tRNAMet中m5C和f5C修饰都显著减少， f5C34修饰几乎消失。

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线粒体tRNAMet中m5C和f5C修饰依赖于NSUN3
鉴于tRNAMet对翻译的起始以及延伸都十分重要，因此，研究团队想知道tRNAMet中m5C和f5C修饰缺陷，是否会对线粒体中蛋白质合成产生影响。因此，他们检测了清除NSUN3后线粒体中新生蛋白质的比例，发现NSUN3缺失会显著地降低新生蛋白质的比例，说明tRNAMet中m5C和f5C缺陷会降低线粒体中蛋白质的合成效率。
我们都知道，线粒体编码很多与有氧呼吸相关的蛋白质，所以tRNAMet中m5C和f5C修饰缺陷引起的蛋白质合成效率降低，是否会影响线粒体的呼吸功能呢？
为了搞清楚这个问题，研究团队检测了线粒体中的TCA代谢物浓度，发现在NSUN3缺陷后多种TCA代谢物的浓度有所降低。为了验证m5C是否直接调控线粒体的活性，研究团队在肿瘤细胞中过表达WT或酶活缺失突变的NSUN3 ，比较这些细胞线粒体呼吸能力，发现过表达酶活缺失突变NSUN3的细胞线粒体中TCA代谢物浓度降低、有氧呼吸能力下降、糖酵解增加；同时， NSUN3缺失的线粒体更圆，嵴的数量也明显减少。这些数据表明，线粒体tRNAMet中m5C和f5CRNA修饰可以反映细胞的能量需求，并相应地调整线粒体的功能。

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