单细胞多组学交叉分析揭示肾透明细胞癌关键调控程序 _健康小知识

本文转自：科技日报
洪恒飞科技日报采访人员江耘
肾细胞癌起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统的常见肿瘤疾病，发病原因尚不明确。根据国际癌症研究中心数据库GLOBOCAN统计， 2020年全球肾细胞癌的发病率居恶性肿瘤第14位，死亡率居第15位。其中，中国新发肾癌约7.3万例，且仍呈上升趋势。
肾透明细胞癌则是肾细胞癌中最常见的病理亚型。由于其复杂的肿瘤微环境，当前多种临床治疗策略的临床表现仍有待提升。深入刻画肾透明细胞癌微环境中的细胞组成和基因组调控特征，对于理解肿瘤致病机理和开发新的治疗策略具有重要意义。
不久前，浙江大学医学院附属第二医院泌尿外科文甲明主任医师、王博涵副主任医师课题组联合西湖实验室谢琦研究员团队，利用单细胞多组学技术揭示了肾透明细胞癌中的关键调控程序，发现潜在的治疗靶点。相关研究论文发表在国际期刊《细胞发现》。
勘察肿瘤微环境需要打开新视角
由肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞、细胞外基质及各种因子构成的肿瘤微环境，是非常复杂的生态环境。肾透明细胞癌的肿瘤微环境具有高异质性：同一恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间以及不同临床阶段中，都存在很大差异，使得靶向治疗和免疫治疗对一部分患者初始就不敏感或者最终产生耐药性。
所谓靶向治疗，是指在细胞分子水平，针对主要的致癌相关分子设计相应的治疗药物，药物进入体内后特异性选择致癌分子发生作用，下调受体的表达或下游基因的活化，达到程序化逆转肿瘤细胞分化的能力，或间接靶向肿瘤新生血管，使肿瘤细胞缺血而死亡。
“肾癌的靶向治疗药物主要有两大类，一类是以血管内皮生长因子受体为靶点的酪氨酸激酶抑制剂，另一类是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。 ”文甲明介绍，这两类药物都能起到抗血管生成的作用，从而治疗肾癌。
肾癌的免疫治疗主要依靠免疫检查点抑制剂。免疫检查点是免疫细胞产生的调节自身免疫功能的蛋白小分子，一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。
“无论是单一的抗血管生成靶向药物，还是单一的免疫检查点抑制剂，或是两者联用，目前表现都是在部分患者中有一定疗效，但在一部分患者无明显获益，甚至出现较为明显的毒副反应。 ”文甲明说。
近年来，单细胞测序技术飞速发展，已经能够检测出单个细胞的基因转录表达和表观基因组调控等多种维度的信息。
文甲明表示，这种单细胞水平的多维度信息能够以更高分辨率和更广的视角来帮助解析组织发育和疾病发生发展的关键因素，或是肾透明细胞癌肿瘤微环境的有利勘探工具。

文章图片
肾透明细胞癌的单细胞转录和染色质可及性图谱科研人员供图
从数万个单细胞中识别特殊蛋白质
此前，国外科研团队曾针对健康的肾脏组织，运用单细胞核转录组测序(scRNA-seq)和单细胞染色质可及性实验技术(scATAC-seq) ，刻画过在肾脏发育过程中基因表达和表观基因组调控的特征，并识别出驱动肾小管细胞分化和近端小管上皮细胞亚群转换的关键调控因子。
“以往的研究并未在基因组水平刻画肾透明细胞癌的特征，联合团队尝试直接应用单细胞多组学技术来解析肾透明细胞癌，进一步打开肾透明细胞的单细胞多维度视角。 ”文甲明表示。

单细胞多组学交叉分析 揭示肾透明细胞癌关键调控程序

单细胞多组学交叉分析揭示肾透明细胞癌关键调控程序