经验分享：人多能干细胞在帕金森综合症治疗与研究中的作用 _健康小知识

帕金森综合症（PD）是以中脑腹侧多巴胺能神经元缺失为病理特征的神经退行性疾病。虽有大量帕金森综合症的相关研究，但其治愈手段以及细胞分子水平的病理原因仍未被完全阐明。随着研究的不断进展，人多能干细胞（hPSC）成为帕金森综合症治疗与研究的主要方式之一。本篇综述中，我们主要介绍了hPSC诱导的中脑多巴胺能前体细胞在帕金森综合症治疗中的研究进展以及帕金森综合症中脑类器官模型的建立及其运用与展望。

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帕金森综合症（Parkinson'sdisease ， PD）又名震颤麻痹，由英国医学家兼地质学家JamesParkinson在其个人专著《论震颤麻痹》中首次提出，现已成为继阿尔兹海默病之后，第二常见的慢性中枢神经系统退行性疾病。截至2020年，全球已超过6百万帕金森综合症患者，且患病率逐年增加，给个人、家庭以及整个社会带来了沉重的负担。因此，探究有效的治疗方式以及明确发病机制极具意义。
迄今为止，帕金森综合症治疗方案仍以药物治疗及手术治疗法为主。药物治疗的主要机制在于增加脑内的多巴胺递质。然而药物治疗虽可延缓病程，但无法进行根治。此外，药物治疗具有脱靶效应以及严重的不良反应，如“开关”现象等。手术治疗以深层脑部刺激（deepbrainstimulation ， DBS）为主，该法旨在利用电脉冲引起脑内神经元的异常放电来调控患者行为。 DBS常用于治疗对于药物治疗或其他治疗无效的严重患者。
然而DBS具有一定有限性：
①极易引起颅内出血，其治疗效果也难以控制；
②手术治疗费用高；
③仅适用于PD晚期且未痴呆患者。
近二十年来，随着研究深入，帕金森综合症的治疗手段层出不穷。其中，干细胞治疗法成为了研究热点之一。 1981年， Evans和Kaufman首次将小鼠胚胎干细胞进行分离，并证明小鼠胚胎干细胞不仅可以维持其多能性，还可被诱导分化为心肌细胞、神经细胞、造血细胞等。该分离技术的成功建立为1998年Thomson等人从胚泡中成功分离人胚胎干细胞（humanembryonicstemcell ， hESC）提供了前提。虽然研究者运用hESC进行许多人类胚胎发生以及疾病相关的研究，并取得了巨大的进展，但鉴于人胚胎干细胞来自人类胚胎，其数量有限性以及伦理限制性成为人胚胎干细胞发展的主要制约因素。而后， 2006年， Yamanaka等利用逆转录因子Sox2（sexdeterminingregionY-box2）， c-Myc（myelocytomatosis）， Oct3/4（octamer-bindingtranscriptionfactor3/4）和Klf4（Kruppel-likefactor4）诱导小鼠成纤维细胞产生具备无限增殖且多分化潜能的hiPSC 。 hiPSC与hESC具备相似的分化潜力、形态、基因等特征。 hiPSC不仅可极大地避免hESC引发的伦理问题，还包含了供体细胞的遗传基因等背景，理论上更适合于个体化医疗的研究。
干细胞治疗机制在于利用外源性多巴胺能神经元替代内源性受损细胞。研究者首先将hPSC进行定向诱导分化，之后再将所得细胞移植入黑质等特定区域。干细胞移植治疗法为帕金森综合症的治愈带来了希望。除治疗外， hPSC作为生物模型，在帕金森综合症机制研究中也发挥着不可或缺的作用。理想的帕金森综合症模型应当可模拟人类疾病表征以及疾病进程。然而化学损伤模型作为常用的帕金森综合症模型，虽可以部分模拟帕金森综合症患者的临床症状，如运动迟缓，静止性震颤等，但其无法重现患者脑内的神经变性以及蛋白异常聚集的病变过程。此外，转基因帕金森综合症小鼠模型较少能观察到黑质区域的神经损伤。因此，亟须一种可模拟病情进展的疾病模型出现。人多能干细胞衍生而得的帕金森综合症中脑类器官模型的发育过程类似于人类中脑的发育过程，理论上可模拟不同阶段的帕金森综合症征。并且，研究表明，该类器官模型可良好地模拟路易小体聚集等病理现象。类器官弥补了细胞简单模型以及动物复杂模型的不足之处，为帕金森综合症等神经退行性疾病的研究提供了重要的实验平台（图1）。