NATURE重磅：揭示学习过程中去甲肾上腺素的时空动力学变化 _健康小知识

蓝斑（LC）释放的去甲肾上腺素是一种神经调节剂，与觉醒、行动和感觉以及学习等多种功能有关，然而LC（LC-NA）中表达去甲肾上腺素的神经元的激活是否以及如何促进特定行为尚不清楚。
2022年6月1日，麻省理工学院VincentBreton-Provencher团队在NATURE发文：Spatiotemporaldynamicsofnoradrenalineduringlearnedbehaviour ，该文章论述了去甲肾上腺素的时空动力学变化对特定行为产生的影响及其涉及到的机制。

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首先，为了评估LC-NA的不同认知作用，并研究其潜在活动，课题组设计了一个go/no-go测试，并对刺激和表现进行分级。训练的老鼠听到声音提示后通过推动杠杆来响应“go” ，并通过保持杠杆不动来响应“no-go” 。正确的杠杆推动产生——命中（“hits”），会有水奖励，而错误的杠杆推动产生——误报（“falsealarms”），产生吹气惩罚（air-puff）。课题组使用Dbh-cre小鼠（LC-NA神经元中特异表达archaerhodopsin），并通过光遗传的方法在整个实验过程中抑制了LC-NA活动，结果显示训练鼠推动杠杆的倾向降低，导致低音刺激时的s-go和s-nogo命中率和误报率降低。换句话说，在弱提示刺激时， LC-NA活动可以促进行为决策。

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图1|LC-NA活性促进对弱刺激的行为反应
有文献指出LC-NA激活可能发出意外刺激信号，该信号与促进觉醒介导的行为转变和学习有关。课题组研究了LC-NA活动在吹气惩罚、水奖励后对下一次试验中杠杆推动情况的影响。结果表明，惩罚组命中率、杠杆压动次数以及d--prime增加。随后，课题组为了确定LC-NA活动是否在特定试验结果期间发挥作用，发现在惩罚组中，光遗传抑制LC-NA活动可消除下一次试验中命中率的增加，而这种效应可以只在强化学习阶段对LC-NA活动抑制复现。这些结果表明LC-NA活动可以整合强化学习信号以提高后续行动准确性，并且这种效应具有时相性。

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图2|LC-NA活动促进序列反应偏差
为了进一步探究LC-NA活动如何影响行为决策和学习两个功能，课题组对LC-NA神经元使用钙成像记录，结果显示：第一个峰值出现在杠杆推动之前，第二个峰值出现在强化学习过程（奖赏/惩罚）之后，此外，当只有声音刺激而无强化过程时，第一个峰消失，这表明LC-NA活动不仅仅是由于声音刺激。随后，课题组研究了LC-NA神经元峰活动与刺激强度之间的关系，发现第一个峰与音调强度呈正相关，而第二个峰与音调强度呈负相关，暗示压动杠杆前的LC-NA活动编码行为决策（推杠杆），而奖励后的LC-NA活动编码强化学习行为（奖赏/惩罚）。
随后，课题组通过LC-NA神经元钙成像记录中检测误报和命中信号，发现LC-NA神经元亚群表现出异质性。测量了不同试验类型任务期间记录的197对LC-NA神经元的信号相关性水平，发现与LC-NA神经元中的命中信号相比，误报信号的相关性更高，即奖赏信号可能被LC-NA部分神经元所编码（模块化），而误报反应则被所有的LC-NA神经元共同控制（全局化）。此外，课题组通过对同一个神经元进行记录，发现在每一个环节中都没有改变其特性，此结果进一步验证了上述LC-NA神经元模块化编码的结论。
虽然已知皮质中的神经元活动与任务执行和反应偏向有关，但产生这种活动的细胞机制尚不清楚。因此课题组采用逆行和顺行示踪研究LC相关的运动皮质(MC)和前额叶(PFC)两个脑区，通过比较投射到MC或dmPFC的LC-NA轴突的活动，发现在压动杠杆时，靶向到MC的轴突活性显著增强。多元线性回归模型显示：LC-NA:MC轴突中压力的线性模型贡献较大，而LC-NA:dmPFC轴突中惩罚的贡献较大，即MC的投射主要编码行为决策，而PFC的投射主要编码强化学习。