材料|胰岛素“穿盔甲” 口服也能吸收药物|骨架|患者|金属|胰岛素

湖北日报全媒采访人员田佩雯通讯员吴江龙
“搅一搅，就能给胰岛素穿上‘盔甲’ ，克服口服吸收的多种障碍。 ”4月12日，在武汉大学药学院，田间教授向湖北日报全媒采访人员介绍其最新研究成果：一种基于耐酸性金属有机骨架材料的口服胰岛素纳米制剂。
该成果可以有效克服胰岛素口服吸收的多重屏障，有效调节高血糖动物的血糖水平长达10小时，同时制备路线经济便捷，具有进一步临床转化的潜力。
靶向蛋白作“盔甲” ，克服吸收障碍
糖尿病因高患病率、高致残率和高死亡率，已成为世界性严重公共卫生问题。据统计，我国有近1.4亿成人是糖尿病患者，相当于每10人中就有1人患此病。胰岛素是治疗糖尿病的一线药物， Ⅰ型糖尿病和部分Ⅱ型糖尿病患者大都通过注射胰岛素来控制血糖。
田间介绍，目前临床应用的胰岛素大多是注射到皮下，且作用时长较短，需要反复注射，“一般早晚注射，有时可能需要3次。 ”更重要的是，长期皮下注射胰岛素容易产生低血糖、感染发炎和注射部位脂肪堆积等不良反应，降低患者按时用药积极性。
口服，是最易接受的药物递送方式，但胰岛素作为亲水性的蛋白质药物，要实现口服吸收困难重重。田间解释，胰岛素本质上是一种蛋白质，口服后会被胃肠道中的蛋白酶破坏，且难以通过小肠上皮黏膜进入体循环中发挥效应。鉴于此，田间团队创新性地将胰岛素封装入多孔、耐酸性金属有机骨架纳米材料中，并用靶向蛋白修饰纳米材料外表面，就像给胰岛素穿上“盔甲” ，构建了具有胰岛素保护和肠道转运功能的纳米系统。
田间补充，耐酸性金属有机骨架材料是一种纳米材料，在血液里分解为小分子化学物质后，便会排出体外，不会长期留在体内。这项研究的优点在于，耐酸性金属有机骨架的多孔隙，能够实现胰岛素高负载，并与胃蛋白酶形成空间位阻效应，从而保护胰岛素在胃肠道中不被水解；同时，耐酸性金属有机骨架还表现出可控释放的特性。此外，靶向蛋白能与肠上皮细胞广泛表达的转铁蛋白受体相结合，通过受体介导的跨细胞途径实现胰岛素的高效递送。
制备就像“冲奶粉” ，经济又便捷
“从开始做到全部做完，前后花了大约9个月。 ”在短短9个月内，要将这个项目高效推进，田间课题组做了大量探索和研发工作，其中项目负责人博士生邹俊捷作出突出贡献。
早在攻读硕士期间，邹俊捷一直参与胰岛素递送的研究，加入田间教授团队攻读博士学位后，她对金属有机骨架材料有了更多了解。于是，一个新思路映入她的脑海：能否尝试用金属有机骨架做胰岛素的递送？
在一系列预实验中，邹俊捷发现这一纳米材料在大鼠肠道中有很好的吸收效果，于是进一步测试口服效果。测试结果让她感到非常惊喜：制剂能有效调节血糖水平长达10小时，胰岛素在大鼠体内的口服生物利用度提高至29.6% 。这意味着药物的吸收和利用效率显著，具有进一步临床转化的潜力。
2019年，诺和诺德公司研发的口服索马鲁肽片剂Rybelsus经FDA批准成功上市，可用于改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。索马鲁肽作为脂溶性药物，在吸收促进剂的作用下实现胃部吸收，但是其生物利用度仅有1% 。
“我们的方法不仅生物利用度高，制备起来也经济便捷。 ”田间表示，这项技术制备简单便捷，生物相容性良好，所用材料经济划算，是未来落地转化的优势。 “制备就像冲奶粉一样，将转铁蛋白和纳米粒子放在一起，搅一搅就可以了。材料本身也很便宜，最低的只要几块钱一克。 ”