治疗|组学大神Matthias Mann最新力作：急性髓系白血病的蛋白基因组研究( 二 ) 蛋白|特征|Mito-AML|亚型|基因组

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图1 AML的蛋白分型及其临床生存分析
2. 多组学整合描绘AML的蛋白基因组学图谱
【治疗|组学大神Matthias Mann最新力作：急性髓系白血病的蛋白基因组研究】为了更全面地了解患者间的异质性并了解不同分子层面之间的关系，研究者利用综合多组学因素分析（MOFA）研究多个数据层（即蛋白质和基因表达、突变、细胞遗传学）的协调变化过程。他们不仅发现不同数据层之间存在正关联以及反向耦合，还确定了仅反映在单个数据层中的生物过程， 28个驱动因素中12个仅在蛋白层面， 5个仅在转录层面。深入分析发现划分为C-Mito的患者亚群只反映在蛋白质组中，这也突显了蛋白组学作为发现工具的重要性。

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图2 AML的蛋白基因组学特征
3. 在独立患者队列中验证Mito-AML亚型
研究者进一步在75人的独立患者队列中验证分型的结果，利用Super-SILAC技术分析蛋白表达情况，共定量到6,754种蛋白，层次聚类分析可将新的队列分为3个亚组。研究者通过预测模型可以将所有患者前瞻性地分类为“C-Mito”和“Non-Mito”：在验证队列中通过非监督聚类和通径分析被确认为C-Mito的15名患者中，有14名被预测模型分类为C-Mito 。对C-Mito预测贡献最大的五个蛋白中，两个与线粒体（CYRIB、MRPL19）相关，两个与核孔复合体（NUP88、TPR）相关，这代表了C-Mito的浓缩预测特征，也为诊断标志物panel的建立奠定了基础。

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图3 独立患者队列验证Mito-AML亚型
4. Mito-AML亚型生物学特征与病理特征分析
研究者分析了前 100 个 C-Mito亚型与其他亚型显著差异蛋白，发现它们大多属于线粒体、核包膜和染色质调控三个类别，叠加先前发表的蛋白相互作用数据进行整合分析，最终获得了表征 C-Mito亚型的蛋白互作网络。
为了研究C-Mito亚型特定的病理机制特征，研究者选取 25 种急性白血病细胞系进行了DIA蛋白组学检测，共鉴定到8,573个蛋白，无监督聚类分析将其分为Mito-high和Mito-low两个亚型。通过与公开的CRISPR-Cas9 功能丧失筛选基因组数据进行整合，研究者发现Mito-high亚型对线粒体复合体I ， DNA 修复、组蛋白乙酰化和mTOR 信号通路等相关基因依赖性更高。最后通过药物干预实验，研究者证实Mito-AML 细胞对线粒体复合体I的靶向抑制剂 venetoclax 响应敏感。这一结果进一步证实了Mito-AML细胞与线粒体呼吸作用的相关性，也为该亚型AML的治疗提供了新的思路。

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图4 Mito-AML亚型生物学特征与病理特征分析
小编小结
本研究整合多组学数据描绘了AML 的蛋白基因组学图谱，并将其划分为具有不同生物学特征的5个蛋白亚型。结合临床数据，他们发现了一个仅在蛋白层面出现的特殊亚型Mito-AML ，并该亚型的生物学特征和病理机制进行了深入探索。本研究加深了我们对AML 病理机制的理解，为AML临床分类改进指出了新的方向，也为特定亚型Mita-AML提供了可能的治疗干预措施。