GUT：发现可准确预测“癌王”的粪便微生物 _健康小知识

胰腺癌俗称“癌中之王” 。
近些年，死于胰腺癌的世界级名人包括：世界男高音帕瓦罗蒂、诺奖得主斯塔曼……
胰腺癌发现晚，治疗手段有限，疗效差，致死率高，一年存活率仅为25%1 。
胰腺肿瘤分为两种。最常见的是起源于胰腺导管的胰腺腺癌（PDAC），即通常说的“胰腺癌” 。另一种是起源于胰腺有分泌激素功能的细胞，即胰腺内分泌肿瘤。
胰腺的位置深，胰腺癌早期症状不明显、发病原因不明确……这些都制约着胰腺癌的早发现。
血液中的糖类抗原19-9（CA19-9），是当前唯一被FDA批准的胰腺癌标志物。然而， CA19-9水平与其它多种症状关联（如胆道阻塞），对胰腺癌的筛查特异性低（0.75,95%CI0.72-0.86）2 ，亟需更高效的筛查方法。
近日，发表在Gut上的一个研究发现粪便微生物可用于胰腺癌筛查，单独使用时准确性达到0.84（AUROC值，一种模型评估指标）；当与血液CA19-9联合使用时，准确性提升至0.943 。该研究由学界大咖PeerBork领导的德国和西班牙科学家共同完成。

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既往研究已多次揭示微生物与胰腺癌的关联。胰腺本身被特定微生物定植，包括口腔和肠道的常见细菌4,5 。小鼠模型研究发现，肠道来源细菌能促进胰腺导管癌的形成6 。另有研究发现人口腔和肠道的特定微生物与胰腺癌发病风险相关7 。
受这些研究启发， Bork团队基于136位法国受试者（57位胰腺癌患者， 50位对照， 29位慢性胰腺炎患者），以及76位德国受试者（44位胰腺癌患者， 32位对照），采集粪便、唾液、肿瘤和癌旁组织样品，使用DNA测序技术，系统性地挖掘粪便微生物和唾液微生物对胰腺癌的预测效果（图1）。

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图1：研究样本和数据组成。 rRNA：ribosomalRNA
该研究首要问题是确认粪便微生物组成与胰腺癌的关联。在排除年龄、性别等因素的影响后，粪便微生物组成与胰腺癌显著相关（R2=0.01 ， P=0.5）。单因素检验发现， 9个细菌物种与胰腺癌关联（多重检验校正PVeillonellaatypica）、具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum）和广栖别样斯卡多维亚菌（Alloscardoviaomnicolens）等细菌在胰腺癌组富集。
紧接着，研究者构建由多个粪便微生物组成的分类器去识别胰腺癌患者。在多元逻辑回归（LASSO）模型中， 27种细菌被选中（图2），它们的组合对胰腺癌的判别准确性达到AUROC=0.84（图3）。此分类模型记为模型1（model-1）。
这27个细菌包括胰腺癌组富集的细菌：史密斯产甲烷短杆菌（Methanobrevibactersmithii）、广栖别样斯卡多维亚菌、非典型韦荣氏球菌和芬氏拟杆菌（Bacteroidesfinegoldii）等；也包括胰腺癌组中缺少的细菌：普氏栖粪杆菌（Faecalibacteriumprausnitzii）、粪居拟杆菌（Bacteroidescoprocola）、双歧双歧杆菌（Bifidobacteriumbifidum）和罗姆布茨菌（Romboutsiatimonensis）。

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图2：模型1中挑选到的27种粪便微生物在训练集样本中的分布。 PDAC：胰腺导管癌，俗称胰腺癌。
在胰腺癌组缺乏的细菌通常与多种非癌症病变有关联8 ，它们并不是胰腺癌特有的标志细菌，并且影响模型对胰腺癌的判别特异性。为此，研究者用同样的方法，仅从胰腺癌组富集的细菌中挑选标记物，重新构建了一个分类模型，简称模型2（model-2）。
结果显示，模型2的准确性（AUROC=0.71）比模型1低。这是因为模型2采用了更严格的条件，仅纳入胰腺癌组富集的细菌，降低了预测的敏感性所致。