气道粘液高分泌发病机制与呼吸系统疾病——国家儿童医学中心( 二 ) _健康小知识

2.IL-1β/COX-2信号通路
IL-1β由单核/巨噬细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞等多种细胞产生，但单核/巨噬细胞是其主要来源。 IL-1β与相应的受体IL-1R结合后引起COX-2活性增强， COX-2催化花生四烯酸转换为前列腺素H2 ，在前列腺素E合成酶作用下转化为前列腺素E2 ，后者以一种自分泌的形式通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A(CyclicAMP/proteinkinaseA ， cAMP/PKA)通路来上调MUC基因转录。
3.p38MAPK通路
p38激酶为MAPK家族成员之一，是高度保守脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可被多种炎症信号激活。在四个异构体(α、β、γ、δ)中， p38α在炎症细胞中最丰富。香烟烟雾、脂多糖、紫外线辐射、炎症因子和氧化应激都可激活p38MAPK 。
4.EGFR介导的信号通路
慢性炎症可刺激EGFR及其配体增多， EGFR的表达和活化与气道上皮杯状细胞增生、粘液产生呈正相关。募集到气道而活化的中性粒细胞及其分泌产物在EGFR依赖的粘液产生过程中发挥着重要作用。活化的中性粒细胞可分泌TNF-α ， TNF-α能上调气道上皮细胞EGFR的表达而直接刺激粘蛋白合成。中性粒细胞释放的中性粒细胞弹性蛋白酶(Neutrophilelastase ， NE)能介导黏膜下腺体细胞和杯状细胞脱颗粒，并能活化膜结合蛋白激酶C ，在TNF-α转换酶作用下pro-EGFR配体裂解，释放出有活性的EGFR配体并与EGFR结合，通过募集生长因子受体结合蛋白2(Growthfactorreceptor-boundprotein2 ， GRB2)使EGFR酷氨酸残基磷酸化，同时募集鸟苷酸释放因子，后者与Ras-GDP结合后，将GDP换成GTP而活化Ras蛋白， Ras-GTP激活Raf-MEK-ERKMAPK级联， MAPK途径能激活核转录因子NF-κB ，使细胞外信号传至细胞核而触发MUC基因转录，这是一种通过配体依赖方式来诱导MUC的合成。此外，活化的中性粒细胞也能释放活性氧，可通过配体依赖和非配体依赖两种方式来诱导粘蛋白合成。可见中性粒细胞、NE、活性氧、EGFR和中性粒细胞凋亡在COPD粘液高分泌过程中起着重要作用。

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总之，气道粘液高分泌发病机制复杂，各因素间相互影响、相互作用，针对单一靶点的治疗往往难以达到理想效果。通过对细胞信号通路进行更深入的研究，有助于发现更多、更有效的治疗靶点。而目前临床针对气道粘液高分泌状态基本上以抗胆碱能药物联合第一代抗组胺药物应用为主，抗胆碱能药物包括：噻托溴铵、异丙托溴铵、氢溴酸东莨胆碱和硫酸阿托品，第一代抗组胺药的代表性用药湿：扑尔敏，具有抗过敏和抗组胺的双重作用。

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【气道粘液高分泌发病机制与呼吸系统疾病——国家儿童医学中心】针对目前临床的上下气道同治理念最新推荐药物：氪氚宁栓剂（儿童新型多功能直肠栓），含有氢溴酸东莨菪碱、硫酸阿托品、扑尔敏及盐酸麻黄碱，具有抗胆碱能作用，从而抑制腺体的高分泌状态，从而抑制痰液的过渡生成，产生源头祛痰和深度祛痰作用，并且具有扩张支气管作用从而促进痰液排出作用，扑尔敏也能很好的处理上呼吸道鼻腔分泌物，兼具舒敏作用，栓剂具有起效快速，稳定性好，半衰期长并且不良反应小等优点，临床值得广泛推广应用。

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