问药南极，青岛“蓝色药库”再添抗癌利器( 三 ) _健康小知识

关键时刻，主攻肿瘤药理学的首都医科大学教授、海药院聘用专家曲显俊提出建议并开展指导，将BG136的适应症调整到结直肠癌上。与此同时，来自美国克利夫兰医学中心的肿瘤免疫专家赵晨阳教授加入到项目组开展研究。后来经多批次动物试验，确定了BG136的给药途径、给药周期、用药剂量及作用机制，试验结果显示：BG136单独使用时治疗结直肠癌的抑制率达50% ，联合PD-1抗体用药治疗结直肠癌的抑制率达90% ，效果显著。
加速孵化
作为“蓝色药库”新成员， BG136项目进入加速发展期，并得到了国家新药创制重大专项经费支持。在管华诗院士的指导下，海药院设立了BG136项目总负责人，以及药学研发小组、药理药效研发小组、药剂学小组与药代小组等多个小组，举全院之力加快BG136孵化转化，项目总成员近80人。
当时，去除BG136中的微量杂质是一个巨大的难题。在中试时， BG136的纯度为95% 。科研人员后来认识到，以此申报化药还远远不够。 “当杂质去不掉的时候，我们面临特别大的压力，因为去不掉杂质，就无法制备原料药。没有原料药，后续的制剂制备、毒性研究等都无法开展。 ”赵峡说，在他们迟迟没有找到解决办法时，海药院出现了一些质疑的声音，认为“他们如果不跟外界合作，自己根本解决不了这个问题” 。
赵峡听在耳中，急在心里。他一面带领小组成员加快攻关，一面寻求外界合作。当外部机构了解到BG136是结构复杂的海洋糖类药物，相关研究工作没有前例可循、需要从头做起时，纷纷表示承接不了。这让赵峡开始意识到，真正源头性、创新性的新药研发，关键性问题只能靠自己，是无法完全依靠外部力量的。
去除BG136中的杂质，其实归根结底要落实到制备工艺、结构分析和质量控制等各个环节的密切配合和相互启发。彼时，负责制备工艺环节的李全才博士、负责结构分析（包括杂质分析）环节的吕友晶博士和负责质量控制环节的胡婷博士组成“无限加班三人行”小组。在赵峡的指导下，他们三人一遍遍调整制备工艺，并根据BG136结构、药效质量的细微变化再开展工艺优化，寻找相应的策略去除杂质，最终使BG136的纯度超过98% ，有效解决了杂质的去除问题，具备了生产原料药的条件。
2019年上半年， BG136项目转到正大制药（青岛）有限公司联合孵化，正式开展BG136原料药生产。 “当时，我们采用三班倒、24小时不间断的工作方式，调动了一切可支配人员，历经两个月时间，把5批次原料药生产了出来，比国家要求的最低生产批次多了两批。 ”李全才说，后来发现，也正是因为多生产了两批次，当BG136第一次申请临床失败后，后续的补充研究有了充足的原料药来源。
补充研究
制备出BG136原料药后，海药院多个小组密切配合，全面完成了BG136系统药学、药效学、药理毒理学及作用机制研究。 2020年9月，科研人员第一次向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交了BG136临床试验申请。但几乎没有人能想到，本次申请没有获批通过， CDE提出了大量意见，科研人员不得不补充研究。
未获批通过的原因是多方面的。在于广利看来，国家新药评审专家对BG136交织着兴奋且慎重的感情。所谓兴奋，主要来自于BG136作为免疫抗肿瘤药物治疗方式的先进性。近年来，针对各种恶性肿瘤的防治，各国均在积极寻找新方法，肿瘤免疫治疗由于具备良好的临床疗效成为继手术和放化疗之后的新治疗模式。特别自2018年免疫抗肿瘤理论获得诺贝尔生理学或医学奖后，免疫抗肿瘤新药开发就成为热点。走在国际前沿的BG136 ，自然备受期待。而所谓慎重，主要在于BG136是国际首个免疫抗肿瘤海洋多糖药物，且是注射药物，我国近15年来没有该品种的申报，它的创新性，为申报和审批带来了一定难度。