巨星陨落，纪念表观遗传学先驱David Allis教授( 二 ) _健康小知识

来自200升四膜虫的发现
Grunstein教授的开创性工作表明组蛋白的乙酰化有助于基因控制，但研究人员却一直没能在生化实验中直接证明这种乙酰化的存在。直到1996年， Allis教授的突破性发现激起了千层浪。
Allis教授的研究对象是嗜热四膜虫。这种生活在池塘的单细胞生物有两个细胞核，其中之一进行转录。 Allis教授推论，由于这个细胞核中的组蛋白被大量乙酰化，其中必定含有一种能够为组蛋白添加乙酰基的酶。于是他开始寻找这种酶。
Allis教授团队足足收集了200升四膜虫。辅以一个巧妙设计的实验系统，他们找到了将乙酰基团附着到组蛋白上的蛋白质。对这种蛋白质进行的序列分析表明，它与叫作GCN5的酵母蛋白非常相似，后者是一种已知的转录共激活因子。后续的实验证明纯化的GCN5是一种能够对组蛋白尾部特定赖氨酸进行乙酰化的酶。
就这样，人们对染色质结构和基因调控之间关系的理解，来到了一个新的层次。
在Allis教授和其他科学家的共同努力下，组蛋白乙酰化的研究领域在20世纪末迎来大爆发。人们首度认识到，通过GCN5向组蛋白添加乙酰基或者去除乙酰基，分别可以增加或减弱基因活性。
1996年， Allis教授还证实，哺乳动物转录机器的一个核心组件能实现组蛋白的乙酰化，其他科学家的研究也进一步证实酵母和四膜虫中的这些现象在哺乳动物里同样存在。 2000年， Allis教授与德国马普所的ThomasJenuwein教授合作发现，一种已知的转录调控因子可以扮演酶的角色，将组蛋白的赖氨酸甲基化。再后来，人们还发现组蛋白可以被磷酸化，或是被泛素化……
过去数十年的研究让生物学家发现，真核细胞中的组蛋白不仅是供DNA缠绕的结构，更是DNA修饰和重构的活性平台。通过重塑染色质结构，被化学修饰的组蛋白能够控制哪一段DNA能够被读取。

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▲2018年， Allis教授在拉斯克奖颁奖典礼进行演讲（图片来源：洛克菲勒大学）
20多年间，人类对组蛋白的认知发生了巨大的改变。今天，基于组蛋白修饰的前沿进展不断涌现，加深我们对细胞功能与疾病机制的理解。如果没有Allis教授的重要工作，这一切都不会来得如此迅速。
近些年来， Allis教授开始更多地关注组蛋白对人类疾病的影响。他发现了组蛋白变异与神经系统疾病的联系，最近还揭示了致命组蛋白突变导致罕见儿童脑部肿瘤的机制。 Allis教授曾在接受采访时说道：“在我彻底退休之前，我希望能理解如何消除这些突变的毒性。为了患病的孩子，我还希望能掌握更多知识。 ”遗憾的是， Allis教授已经离开了我们。但当这个难题终有一天得到破解、为患病儿童带去生的希望，人们将不会忘记属于Allis教授的丰碑。
参考资料：
[1]Histonemodificationsandgeneexpression,RetrievedJan.10th,2023fromhttp://www.laskerfoundation.org/awards/show/histone-modifications-and-gene-expression/
[2]ProfileofC.DavidAllis.RetrievedJan.10th,2023fromhttps://www.rockefeller.edu/our-scientists/heads-of-laboratories/361-c-david-allis-ph-d/
[3]C.DavidAllis.RetrievedJan.10th,2023fromhttps://gruber.yale.edu/genetics/c-david-allis
[4]JamesE.Brownelletal.,TetrahymenaHistoneAcetyltransferaseA:AHomologtoYeastGcn5pLinkingHistoneAcetylationtoGeneActivation.Cell(1996).DOI:https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81063-6