2022年终盘点 | NSCLC靶向治疗之ROS1篇( 二 ) _健康小知识

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03塞瑞替尼(Ceritinib)
之前JCO就报道过塞瑞替尼针对ROS1重排的非小细胞肺癌患者的临床研究，研究共纳入32例晚期NSCLC患者，除2例患者外，所有患者均未接受过克唑替尼治疗。这些患者接受塞瑞替尼750mg/次， 1次/日的治疗。
客观缓解率为62%（95%CI,45%~77%），其中1例完全缓解， 19例部分缓解；缓解持续时间为21.0个月（95%CI,17~25个月）；疾病控制率为81%（95%CI,65%~91%）。所有患者中位无进展生存期为9.3个月（95%CI,0~22个月），未接受过克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为19.3个月（95%CI,1~37个月）。中位总生存期为24个月（95%CI,5~43个月）。
04劳拉替尼(lorlatinib)
劳拉替尼是一种有效的脑渗透剂第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向ALK和ROS1 ，对大多数已知耐药性具有临床前活性ALK和ROS1的突变。
2019年10月，《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。结果显示，总人群的ORR达到41% 。未接受过靶向治疗的患者ORR达到62% ，中位PFS（无进展生存期）为21个月。在11例脑转移患者中，颅内ORR为64% 。 40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中， ORR为35% ，中位PFS为8.5个月。 24例脑转移患者中，颅内ORR为50% 。
05瑞普替尼（Repotrectinib）
在TRIDENT-1试验中，探究了新一代的TKI药物瑞普替尼（Repotrectinib）作为单药治疗非小细胞肺癌患者的疗效。在总共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有6例达到了确诊反应（CR）。在该人群中报告的客观缓解率（ORR）为86％，缓解持续时间（DoR）为0.9个月至2个月。值得注意的是，在数据截止时，所有对治疗有反应的患者仍然有反应！
06他来替尼(Taletrectinib)
2022年8月3日， FDA授予taletrectinib突破性疗法资格【5】，用于治疗未接受过ROS1抑制剂治疗或之前接受过克唑替尼治疗的晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成年患者。该名称基于正在进行的2期TRUST试验(NCT04395677)的结果，该试验评估了总体反应率(ORR)的主要终点和包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)在内的次要终点和安全性。
在TRUST中，克唑替尼初治患者的ORR为92.5% ， DCR为95.5% 。克唑替尼预处理患者的ORR为50.0% ， DCR为78.9% 。此外，在5名ROS1G2032R突变患者中， ORR为80% ，其中4名达到部分反应， 1名达到稳定疾病。在具有可测量脑部病灶的患者中，颅内ORR为91.7% ，颅内DCR为100% 。两个队列均未达到中位PFS 。
07卡博替尼(Cabozantinib)
【2022年终盘点 | NSCLC靶向治疗之ROS1篇】卡博替尼是?种可?服的多靶点TKI（对AXL、KIT、MET、RET、ROS1、VEGFR2、TIE2有活性）， ?前可?于肾细胞癌和甲状腺髓样癌。卡博替尼在对克唑替尼和塞瑞替尼产?耐药性的ROS1阳性NSCLC患者中显?出疗效。报告了四名既往接受过治疗的患者（其中三名接受过克唑替尼和?瑞替尼）的病例系列【6】的结果；在该系列中，卡博替尼在?名患者中实现了100%DCR和OR ， ?中位PFS范围为4.9?13.8个? 。

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然? ，尽管卡博替尼在克服获得性耐药ROS1突变??取得了可喜的成果，但与其他TKI相? ，该药物的特点是具有挑战性的毒性特征，报告的最常?AE是中性粒细胞减少、??病和肺栓塞。
小结
总之，转移性NSCLC的治疗前景正在以令人难以置信的速度快速变化， ROS1重排也不例外。随着ROS1TKI的不断发展，治疗顺序变得更具挑战性。在治疗决策中需要权衡几个因素，例如CNS活性、耐药机制和耐受性。时至今日，克唑替尼和恩曲替尼是这些患者的标准一线治疗药物。劳拉替尼在二线环境中具有超适应症；然而，它缺乏抗G2032抗性突变的活性。确定克服这种突变的治疗策略至关重要。 Repotrectinib和taletrectinib是很有前途的下一代抑制剂，有可能靶向这种突变并改变ROS1NSCLC的治疗前景【7】。