人体携带有数以万亿计的微生物|从癌症的特征出发，深度解读微生物是如何促进癌症发生的( 三 ) 人体携带有数以万亿计的微生

肠道菌群会影响黏膜屏障完整性，从而改变免疫反应。只有单层上皮细胞覆盖着一层厚厚的黏液，将肠道菌群与黏膜免疫系统分开。结直肠癌患者的肠道菌群中通常富含促炎症的条件致病菌，而那些有助于维持肠道稳态的产丁酸细菌明显减少。产丁酸的细菌通过上调紧密连接蛋白来促进屏障功能。肠道上皮稳态的破坏会通过细菌易位和细菌代谢物的扩散导致炎症和肿瘤的发生。
炎症也会增加结肠上皮细胞的氧合作用，然后通过有氧呼吸推动大肠杆菌的扩张。在结直肠癌小鼠模型中，产毒素的大肠杆菌的有氧扩张对该物种的致癌活性是必需的。
Th17免疫通常与结直肠癌的预后较差相关，并由微生物和微生物产物所驱动。给结肠癌易感的小鼠定植产肠毒素的脆弱拟杆菌可以增强Th17驱动的炎症和结肠肿瘤的发生，而阻断IL-17信号可以防止炎症和肿瘤发生。因此，微生物群落中的特定成员会刺激Th17驱动的炎症，并帮助建立一个有利于肿瘤发生的炎症环境。

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4、避免免疫破坏
人体免疫系统保持着持续的监视，负责识别和消除癌细胞。因此，为了使肿瘤发生，肿瘤细胞必须避免被发现和破坏。
虽然前面说了Th17免疫反应会促进肿瘤的发生，而其它细胞毒性免疫细胞对于识别和摧毁癌前细胞和恶性细胞是必需的。微生物群落中的某些成员可以保护肿瘤细胞不被这些免疫系统发现和杀伤。
比如，具核梭杆菌可以通过两种不同的机制抑制癌症免疫的这一分支，从而使肿瘤进展和持续。一方面，具核梭杆菌可以通过其Fap2蛋白结合自然杀伤细胞的免疫抑制受体，从而抑制自然杀伤细胞的肿瘤杀伤能力，使肿瘤细胞躲避免疫监视；另一方面，具核梭杆菌可以诱导骨髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的富集，这两种细胞都抑制抗肿瘤免疫反应。
幽门螺旋杆菌能够暗中破坏适应性免疫系统，使得细菌建立感染并通过多种机制促进胃癌发生。例如，它可以通过上调表达Fas的T细胞上的Fas配体诱导T细胞凋亡；幽门螺旋杆菌空泡毒素和毒力因子VacA可以通过阻断IL-2的分泌来抑制T细胞增殖；最后，幽门螺旋杆菌可以诱导胃上皮细胞PD-L1的表达，它会调节T细胞程序性死亡并减少T细胞增殖，导致免疫监视功能丧失。
虽然有些肠道细菌会抑制抗肿瘤免疫功能，而有的肠道细菌则会刺激抗肿瘤免疫功能，促进肿瘤免疫治疗。虽然癌症免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，但是有一部分患者根本没有反应，一些证据表明，免疫治疗的效果是由肠道菌群中的某些“免疫刺激”细菌所驱动的。
比如，双歧杆菌会增强树突状细胞功能和随后的细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤能力，减少小鼠皮下黑色素瘤异种移植模型的肿瘤生长。双歧杆菌与抗PD-L1癌症免疫治疗联合使用几乎可以完全抑制肿瘤生长。同样，多形拟杆菌和非产毒素的脆弱拟杆菌可以提高抗CTLA4癌症免疫治疗的效果，这是通过增强细胞毒性T细胞的抗肿瘤免疫来实现的。
癌症免疫治疗通常对无菌小鼠无效，如果将那些对免疫治疗有反应的患者的粪便菌群移植到无菌小鼠中，再结合癌症免疫治疗，可以增强抗原呈递和激活T淋巴细胞，从而产生保护性抗肿瘤作用；但是，如果移植那些对免疫治疗无反应的患者的粪便菌群则无用。事实上，嗜黏蛋白阿克曼氏菌也能产生类似的保护作用。
所以，微生物群落中的某些成员可以保护肿瘤细胞不被免疫系统发现和杀伤，从而促进肿瘤的发生，而有的成员则可以增加免疫治疗的抗肿瘤免疫，抑制肿瘤的生长。