人体携带有数以万亿计的微生物|从癌症的特征出发，深度解读微生物是如何促进癌症发生的( 二 ) 人体携带有数以万亿计的微生

上皮细胞钙黏蛋白（E-Cadherin）是一种钙依赖性细胞黏附分子，存在于正常上皮细胞中以维持组织结构的完整性，它通过β-连环蛋白连接到肌动蛋白细胞骨架上从而调节细胞间的黏附。上皮细胞钙黏蛋白也是微生物通过激活Wnt通路促进上皮细胞增殖的常见靶点。微生物通过靶向上皮细胞钙黏蛋白，阻断细胞之间的接触抑制，从而激活Wnt/β-catenin通路，这一通路会上调c-MYC和细胞周期蛋白D1以促进增殖，促进肿瘤发生。
例如：产肠毒素脆弱拟杆菌会分泌一种脆弱拟杆菌毒素，这是一种锌依赖的金属蛋白酶，它会促进上皮细胞钙黏蛋白的裂解，释放出β-连环蛋白，导致细胞增殖调节转录因子的激活和结肠上皮细胞的增殖。具核梭杆菌通过其黏附素FadA蛋白与上皮细胞钙黏蛋白结合，促进上皮细胞增殖。在小鼠异种移植瘤模型中，中和FadA可以消除具核梭杆菌的促肿瘤活性。沙门氏菌可表达一种效应蛋白AvrA通过去泛素化β-连环蛋白并阻断其降解从而在细胞内激活Wnt/β-catenin信号。幽门螺旋杆菌的一个效应蛋白CagA通过结合上皮细胞钙黏蛋白，扰乱β-连环蛋白的降解，从而促进胃癌中Wnt/β-catenin信号通路。 CagA也被证明能灭活肿瘤抑制通路，包括p53 。
这些通路听起来可能很复杂，不用过分在意，你只需要知道，微生物群落中的许多成员可以通过激活某些信号通路来诱导细胞增殖。微生物群落可以作为异常上皮细胞增殖的激活信号来源，启动癌症的发生。

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2、细胞能量异常
肿瘤相关的细胞增殖水平的增加也涉及能量代谢的变化，以促进细胞生长。对局部代谢环境的扰动也可以促进或抑制持续的癌细胞增殖和肿瘤发生。例如，微生物代谢物长期以来被认为是宿主细胞代谢的调节剂。
丁酸是肠道微生物发酵膳食纤维产生的一种短链脂肪酸，正常的结肠细胞依赖丁酸作为能量来源，丁酸在线粒体中通过β-氧化，提供结肠上皮细胞快速增殖所需的能量。相反，癌细胞通过糖酵解优先利用葡萄糖作为碳源。丁酸可以通过饥饿癌细胞而发挥抗癌作用，它也会作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过表观遗传修饰促进细胞凋亡和抑制细胞增殖。
结肠癌患者中产丁酸的细菌数量有所下降。产丁酸的细菌可以减轻结直肠癌易感小鼠的肿瘤负担，但如果是产丁酸水平降低的突变细菌菌株则不能那样。补充丁酸也可以恢复这种保护作用。
应对衰老和应激源，细胞可以停止分裂，进入细胞衰老，以停止增殖。然而，衰老细胞代谢活跃，除了产生活性氧、促炎细胞因子和趋化因子外，还会分泌促进肿瘤生长的生长因子，而微生物可能促进这一过程。例如，产毒素的大肠杆菌会通过诱导上皮细胞衰老和促进生长因子的产生来帮助维持肿瘤细胞的生长。
因此，微生物可能通过使肿瘤微环境中的细胞能量失调而促进肿瘤生长。
3、促进肿瘤的炎症
几乎每个肿瘤病灶中都含有免疫细胞，炎症反应曾经被认为是一种单纯的抗肿瘤反应，然而它也可以增加肿瘤的进程。炎症可以导致肿瘤的多种特征，包括细胞增殖、血管生成、侵袭和转移以及限制细胞死亡。例如，炎症性肠病是一种免疫介导的慢性炎症状态，患者患结直肠癌的风险更大。抗炎症治疗可以有效地降低结直肠癌的发病率和死亡率。
微生物群极为靠近黏膜免疫系统，这也为内源性细菌通过刺激多种促肿瘤免疫反应来影响肿瘤微环境提供了可能。在结肠炎相关的癌症模型中，微生物是炎症和肿瘤发生所必需的。