病毒杀手,也是促癌先锋!科学家发现抗逆转录病毒酶给肿瘤加速的机制( 二 )


不同肿瘤中的克隆多样性气泡图(每个圆圈=1个单独亚群 , 不同颜色表示亚群的大小)
接下来 , Faltas团队还对APOBEC3G诱导的突变特征进行了分析 。 结果表明 , hA3G+mA3-/-小鼠来源肿瘤的三核苷酸突变谱与其对照mA3-/-小鼠具有显著差异(P=0.03) 。 具体表现为hA3G+mA3-/-小鼠来源肿瘤在CC基序中具有明显增加的C>T突变 。
在与其同家族成员如APOBEC3A诱导的突变(通常为TCW基序中的C转换T或者G)进行比较后发现 , APOBEC3G诱导的突变具有不同的突变特征 , 即在CCC、CCT和TCC基序中具有更高的C>T替换频率 。
最后 , 为了进一步弄清APOBEC3G在人类癌症中的作用 , Faltas团队分析了来自TCGA癌症数据库中 , 包括21种癌症类型的8292个患者肿瘤样本中APOBEC3G的mRNA表达量数据和突变特征 。
他们发现APOBEC3GmRNA在所有癌症类型中都普遍表达 , 通过标准化计算后发现在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)、尿路上皮膀胱癌(BLCA)和肾透明细胞癌(KIRC)中APOBEC3G的mRNA表达量最高 。
由于免疫细胞中也会大量表达APOBEC3 , Faltas团队通过CCLE数据库中的数据确定了在癌细胞系中APOBEC3GmRNA表达显著增加 , 排除了肿瘤浸润免疫细胞可能对APOBEC3GmRNA表达量产生的影响 。
病毒杀手,也是促癌先锋!科学家发现抗逆转录病毒酶给肿瘤加速的机制
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不同癌症患者肿瘤样本中APOBEC3GmRNA表达量
同时 , 他们对不同类型癌症的肿瘤样本中归因于APOBEC3G的突变数量进行了估计 , 发现15%的BLCA的肿瘤样本具有APOBEC3G相关突变特征 。 而且 , CCC、CCT和TCC基序中的C>T的取代中位数与APOBEC3GmRNA表达量的中位数显著相关(R=0.49 , P=0.02) 。
为了了解APOBEC3G诱导的突变对临床结局的影响 , Faltas团队在BLCA患者队列里筛选出具有APOBEC3G突变特征的亚组(CCC+CCT+TCC基序中C>T) , 以及其他APOBEC突变特征亚组(TCW基序中C>T)进行生存率分析 。 结果发现相比对照 , APOBEC3G突变特征亚组的患者生存率显著降低(P=0.0009) 。
病毒杀手,也是促癌先锋!科学家发现抗逆转录病毒酶给肿瘤加速的机制
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BLCA不同亚组患者的生存期
总的来说 , Faltas团队通过转基因小鼠模型的直接实验证据 , 以及TCGA数据库中人类癌症样本数据分析 , 发现APOBEC3G可促进癌细胞基因组发生突变 , 以增加癌症异质性 , 加速恶化过程 。 此研究结果为未来研发以APOBEC3G为靶点的癌症治疗方法提供了线索 。
需要注意的是 , 作者指出 , 由于化学致癌物BBN对雄性小鼠作用更明显 , 所以本研究中仅使用雄性小鼠进行实验 。 APOBEC3G在膀胱癌中的作用是否具有性别特异性还需要进一步研究 。 此外 , 在小鼠上观察到的APOBEC3G的突变特征由于物种的差异 , 可能并不能完全代表其在人体中的突变特征 。
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参考文献:
1.SheehyAM,GaddisNC,ChoiJD,etal.IsolationofahumangenethatinhibitsHIV-1infectionandissuppressedbytheviralVifprotein[J].Nature.2002,418(6898):646-50.
2.RobertsSA,LawrenceMS,KlimczakLJ,etal.AnAPOBECcytidinedeaminasemutagenesispatterniswidespreadinhumancancers[J].NatGenet.2013,45(9):970-6.
3.LiuW,NewhallKP,KhaniF,etal.ThecytidinedeaminaseAPOBEC3Gcontributestocancermutagenesisandclonalevolutioninbladdercancer[J].CancerRes.2022,CAN-22-2912.
病毒杀手,也是促癌先锋!科学家发现抗逆转录病毒酶给肿瘤加速的机制】责任编辑丨应雨妍