国家纳米科学中心王浩研究员课题组近年来重要工作概览( 二 ) 本文来自微信公众号：X-MOLNe

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图1.自组装多肽筛选原理及通过高通量筛选的多肽组装结构分析
2）多肽纳米材料的活体组装调控
“活体自组装”是指利用外源分子在复杂病生理环境（细胞、组织和活体）下，通过特异性刺激响应形成高级组装体，实现生物活性成分在病灶部位靶向、富集和滞留。通过特定的化学结构设计，可以实现其在细胞活体水平的可控自组装。由于肿瘤微环境呈微酸性，课题组设计合成了pH敏感的多肽聚合物，将亲水性的酸敏感基团修饰到多肽上，其在弱酸条件下发生水解，使多肽聚合物的疏水性增加，从而自组装形成纳米粒子，有效提升肿瘤治疗效果（Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,4632-4637）。同时，该课题组发展了温度敏感型的多肽聚合物，其在血液循环中为单分子状态，由于较小的尺寸可以深层渗透到肿瘤内部；利用温敏聚合物与光热分子的结合，在近红外照射下实现了多肽聚合物在肿瘤部位的原位自组装，有效提升了纳米药物在肿瘤部位的渗透深度及富集效率（NanoLett.,2018,18,6577-6584）。由于体内不同部位的酶表达量差异性较大，课题组发展了酶敏感型的多肽聚合物，通过其在病理部位对多肽分子的剪裁而实现可控重组装。例如：将抗菌肽和明胶酶响应的多肽PEG同时连接到壳聚糖主链上，其在水溶液中可以自组装形成纳米粒子；在细菌感染部位，过表达的明胶酶使PEG壳层发生脱落，纳米粒子自组装形成纳米纤维，同时抗菌肽暴露出来，通过多价键作用提升抗菌能力；从纳米粒子到纳米纤维的重组装可以实现在感染部位抗菌肽的特定富集及长时间保留，从而实现长效的抗菌效果（Adv.Mater.,2017,29,1703461）。

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图2.多肽纳米材料的活体组装调控
3）活体自组装多肽材料在肿瘤成像方面的应用
由于传统的分子药物由于在体内会快速被代谢清除导致其药效不佳，而纳米药物可以改善药物的溶解性、肿瘤被动靶向性和血液循环时间引起了广泛关注。基于活体自组装概念，课题组构建了新型肿瘤选择性级联激活自滞留系统（tumour-selectivecascadeactivatableself-detainedsystem,TCASS）用于肿瘤的成像和药物递送。在该系统中，小分子多肽经特异性识别肿瘤中过表达的X连锁凋亡抑制蛋白（X-linkedinhibitorofapoptosisprotein,XIAP），该识别引发肿瘤细胞的caspase-3激活从而引发分子剪切，自组装形成的纳米纤维结构增强在肿瘤组织中的富集和滞留，在静脉注射后48h肿瘤中药物的递送效率高达9.2%ID/g 。同时， TCASS的代谢行为类似于小分子，可以从肝脏和肾脏迅速排泄，降低了系统毒性。该工作以优化积累、渗透和器官竞争，揭示了其在肿瘤部位有效蓄积和滞留机制，分析了该系统的药代动力学（Nat.Commun.,2019,10,4861）。通过偶联造影剂，在活体内调控的荧光分子的堆积模式构筑了光物理性质可调的荧光量子产率高达9.5%的纳米荧光探针，显著提高了造影剂的特异性和敏感性。针对胰腺癌组织中高比例的基质细胞的特征、代谢器官肾脏肿瘤的高代谢背景信号的特征，精准定制的纳米荧光探针，通过延迟代谢的特点，提高了肿瘤部位的信噪比，可以检测到原位癌1mm的微小肿瘤灶（ACSNano,2020,14,927-936;Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,15287-15294）。同时探索了不同病理类型膀胱癌中该探针的普适性，为该探针的临床应用提供实验数据和理论依据（Nat.Commun.,2019,10,4861）。